艾滋疫苗新突破？动物试验激发强烈免疫反应 这回纳米颗粒又立功了

来自斯克里普斯(Scripps)研究所的一种新的候选艾滋病毒疫苗克服了阻碍以前疫苗努力的技术障碍，并在动物试验中激发了强大的抗艾滋病毒抗体反应。

11月23日在《科学进展》(Science Advances)杂志上发表的一篇论文描述了新的疫苗策略，该策略基于艾滋病毒包膜蛋白Env。

众所周知，这种复杂的、可变形的分子很难在疫苗中产生，从而导致对艾滋病毒的有效免疫。

然而，斯克里普斯研究小组的科学家们发现了一种简单、优雅的方法，可以将Env蛋白稳定在理想的形状，甚至适用于各种艾滋病毒株。

这种稳定的Env蛋白被安装在类病毒颗粒上模拟整个病毒，在小鼠和兔子体内引发了强烈的抗HIV抗体反应。

基于这一策略的候选疫苗目前正在猴子身上进行试验。

“我们认为这种新方法是解决HIV疫苗设计长期存在的问题的一种通用方法，”首席研究员、斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学副教授Jiang Zhu说。

Env的副本研究了艾滋病毒的表面;它们的主要功能是抓住宿主细胞并侵入它们引发感染。

由于Env在感染中起着至关重要的作用，而且是受感染宿主免疫系统接触最多的病毒结构，因此它一直是艾滋病毒疫苗工作的主要目标。

这个想法是将整个Env蛋白或其亚基接种给人，以刺激产生与环境结合的抗体，希望这些抗体能在未来接触病毒时防止HIV感染宿主细胞。

当然，到目前为止，还没有一种HIV疫苗在大规模的临床试验中有效。

许多研究人员认为，如果一种HIV疫苗能够将Env蛋白以一种与实际病毒在感染细胞之前的形状非常相似的方式呈现给免疫系统，它就能发挥作用。

但是，正确地表达Env一直是一个巨大的挑战。

在HIV病毒上，Env以三个紧密的团簇从病毒膜中突出，这叫做三聚物(trimers)，这些复杂的结构在感染细胞之前和之后呈现出完全不同的形状。

艾滋病毒疫苗研究人员尽管进行了多年和数千万美元的试验，但仍未能找到一种广泛适用的方法，将Env三聚物稳定在理想的感染前形态。

Zhu说:“到目前为止，已经报道的三聚物稳定方法对一些艾滋病毒毒株有效，但还不能推广。”

“Env三聚物的‘亚稳定性’，正如我们所说，一直是基于三聚物的艾滋病毒疫苗设计的一个核心问题。”

训练有素的生物物理学家Zhu在Env稳定问题寻求一个更一般性的解决方案,并在2016年的一篇论文中,他和他的斯克里普斯研究所的同事报告称，仅需修改Env上一个短的、有弹性的叫做HR1的部分可能会成功——它允许Env留在感染前“闭合”的状态。

在新的研究中，他和他的团队表明，这一策略确实适用于在世界不同地区传播的来自不同艾滋病毒株的Env三聚物。

他们称之为“无裂最佳预熔融”(uncleaved prefusion-optimized (UFO))的方法，可以产生稳定在闭合形状的Env三聚物，并且可以在通常用于生物技术制造的细胞类型中高效生产，而且几乎不需要提纯。

“到目前为止，在我的实验室里，我们已经对30到40种不同的艾滋病病毒株的Env病毒进行了这种改造，在大多数情况下，它都发挥了巨大的作用。”Zhu说。

他和他的同事进一步优化了他们的疫苗策略，他们将稳定的Env三聚物一次最多60个)与单个纳米颗粒连接起来，这些纳米颗粒模拟了整个病毒的球状结构。

通过这种方式，疫苗分子虽然是人工合成的，而且缺乏病毒复制的遗传物质，但在免疫系统看来，它非常像一种真正的入侵病毒，能够刺激更强的反应。

Zhu先生和他的团队在老鼠身上试验了一种纳米颗粒Env疫苗样本，在短短8周内，它就能产生抗体，在实验室测试中成功地中和了一种自然循环的HIV病毒株——一种以前的候选疫苗通常无法抵抗的病毒株。

Zhu先生说:“这是第一次有候选的艾滋病毒疫苗在小鼠中引起这种理想的抗体反应。”

同样，在兔子身上也得到了前所未有的结果，这表明基于纳米颗粒的方法明显优于单独使用Env蛋白——它能引起更强的反应，而且反应速度快得多。

位于德克萨斯州圣安东尼奥的美国国立卫生研究院(National Institutes of health)赞助的西南国家灵长类动物中心(Southwest National Primate Center)正在对24只猴子进行进一步测试。

Zhu和斯克里普斯研究公司已经将他们的HIV疫苗技术授权给了一家初创公司Ufovax LLC，该公司正在资助正在进行的试验。

Ufovax首席执行官Ji Li表示:“我们目前正在测试两种基于不同艾滋病毒毒株的Env三聚物的候选疫苗，以及一种由三种基于Env的疫苗混合而成的第三种候选疫苗。”

“我们认为，经过30年的艾滋病疫苗研究，这种新方法代表了一个真正的突破。”

编辑：廖玺娇 审编：QM